Diese kleine Serie von Blogbeiträgen geht langsam zu Ende. Zu Beginn beschrieb ich die Signalpfade der Körperzellen, durch die sie mit ihrer Umgebung interagieren und über die der Zellkern seine Befehle erhält. Die nächsten Folgen beschäftigten sich mit Mutationen, mit Karzinogenen und Krebspromotern, und zuletzt mit den phänotypischen Eigenschaften, die diese Umwelteinflüsse in jeder „entarteten“ Zelle verursachen. Heute sehen wir, ob – und wenn ja: wie – dieses Wissen uns künftig helfen könnte, Krebserkrankungen wirksam zu heilen.

Behandlung

Konventionelle Chemotherapeutika – Zytostatika – sind Zellgifte. Sie greifen die Wachstums- und Teilungsmechanismen an, um die Zelle zu zerstören. Zum Beispiel verhindern sie, dass teilende Zellen ihre Erbsubstanz verdoppeln, oder sie machen den Spindelapparat unbrauchbar, mit dem die verdoppelten Chromosomen auf die Tochterzellen verteilt werden. Das bedeutet, dass die Zellen beim Versuch, sich zu vermehren, vernichtet werden.

Zytostatika greifen  deshalb wachsende Gewebe immer stärker als als ruhende. Selbst schnell wachsende Tumoren enthalten einen variablen Anteil von ruhenden Zellen, deshalb lässt sich die Wirkung der Chemotherapie schwer vorhersagen.

Neben den Tumoren sind leider auch Haut, Schleimhaut und Knochenmark schnell wachsend, dort müssen ständig Zellen ersetzt werden. Blutkörperchen leben beispielsweise nur vier Monate lang, Hautzellen sogar nur zwei Wochen. Diese Organe – man spricht von Wechselgeweben – leiden deshalb besonders unter Nebenwirkungen der Zytostatika.

Seit dem Stickstofflost 1942 hat sich das Spektrum der Chemotherapie immer mehr vergrößert. Gegenwärtig sind etwa 70 Substanzen aus neun Gruppen im Gebrauch. Obwohl sie alle auf Teilungszellen wirken, helfen sie im praktischen Einsatz gegen verschiedene Tumorarten verschieden stark. Moderne Chemotherapie-Regime setzen auf Kombinationen. Man versucht, durch kleine chemische Veränderungen der Molekülstruktur die Nebenwirkungen zu vermindern. Es wird auch versucht, mehr orale (schluckfähige) Medikamente zu entwickeln, die zu Hause eingenommen werden können. Oder man verkapselt ein Zytostatikum in mikroskopisch kleine Fettkügelchen, um die Verträglichkeit zu erhöhen.

Es gibt also viele Verbesserungen im Detail. Seit Entdeckung der Taxane in den 1990er Jahren waren allerdings lange keine prinzipiell neuen onkologischen Wirkstoffklassen mehr gefunden worden.

Das hat sich nach der Jahrtausendwende geändert.

Die Pharmaforschung hat immer versucht, Substanzen zu finden, die gezielt nur entartete Zellen schädigen. Die Erkenntnisse zu den Signalpfaden legen nahe, dass man in diese Signale eingreifen kann: etwa um den Wachstumsreiz, der per Ras-Signalpfad ankommt, zu unterbrechen. Dazu müsste man ein Molekül konstruieren und herstellen, das an einen der Schalter bindet und dauerhaft verformt, damit er deaktiviert bleibt.

Leider ist Ras, der zentrale Schalter in diesem Pfad, wegen seiner plumpen Form und glatten Oberfläche bisher „undruggable“ (nicht angreifbar) gewesen. Es ist vergleichbar mit dem Versuch, ein Stück Seife mit einer Zange zu fassen. Viel besser gelingt das heute schon mit größeren, geweihartig verzweigten Molekülen, wie die Membranrezeptoren es sind.

Imatinib blockiert die defekte Bcr-Abl-Kinase. User:Fvasconcellos / Wikimedia commons, public domain

Imatinib blockiert die defekte Bcr-Abl-Kinase. User:Fvasconcellos / Wikimedia commons, public domain

Trastuzumab (Herceptin®) beispielsweise, im Jahr 2000 die erste zugelassene gezielt konstruierte Substanz  (Targeted drug), ist ein Antikörper, der an bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren bindet, und sie daran hindert, ihr Signal abzugeben. Heute gehört es zu den Standardtherapien beim fortgeschrittenen Brustkrebs. Es verbessert die Überlebenswahrscheinlichkeit um 20%. Cetuximab (Erbitux®) ist ein anderer Antikörper gegen Rezeptoren, der bei verschiedenen Krebsarten hilft. Erlotinib (Tarceva®) und Sunitinib (Sutent®) sind kleinere Moleküle, die ebenfalls an Wachstumsfaktor-Rezeptoren binden. Sie wirken z.B. beim Lungenkrebs und Nierenkrebs. Imatinib (Glievec®)  stört einen weiteren Oberflächenrezeptor, der bei bestimmten Leukämien (Blutkrebs) zu stark arbeitet. Glievec ist eine Standardtherapie beim Blutkrebs.

Pharmafirmen entwickeln solche Moleküle entweder gezielt, zB indem sie Maus- und Mensch-Antikörper kombinieren (chimerisieren), oder sie finden passende Moleküle durch Reihenuntersuchungen.

Es gibt im Moment etwa 70 weitere zur Behandlung zugelassene Targeted drugs. Etwa 200 weitere stehen schon im Zulassungsverfahren der amerikanischen und europäischen Behörden. Sie machen zwei Drittel der laufenden Anträge aus. Mehrere 100 Substanzen werden gleichzeitig bei den Herstellerunternehmen entwickelt. Unser Werkzeugkasten wird immer größer, aber auch unübersichtlicher.

(Übersicht zB bei “MyCancerGenome” http://www.mycancergenome.org/content/molecular-medicine/overview-of-targeted-therapies-for-cancer/ , einem Webangebot der Vanderbilt-Universität Nashville).

Jedes Medikament hat einen Verkaufsnamen (“Mabthera”) und einen wissenschaftlichen Namen (“Rituximab”).

Diese wissenschaftlichen Namen haben ein gewisses System. Die Substanzen, deren Namen auf –mab enden, sind monoklonale Antikörper (antibodies), sie werden mit gentechnisch modifizierten Bakterienkulturen produziert. Die –ibs sind kleinere Kohlenwasserstoffmoleküle, die man künstlich synthetisieren kann. “-xi” steht für “chimär”, “-tu” für “tumorhemmend”. Ri-tu-xi-mab ist also ein monoklonaler, chimärer Mensch-/Mausantikörper gegen Tumoren. Die erste Silbe ist frei erfunden.

Alle Targeted drugs sind gegenwärtig sehr teuer, eine Jahresdosis liegt gewöhnlich bei 40-50.000 U$. Sie sind nur für bestimmte Tumorarten und oft nur für fortgeschrittene Erkrankungsfälle zugelassen. Nicht zugelassene Substanzen dürfen zwar auch eingesetzt werden, im sogenannten Off-Label-Use, die Krankenversucherungen bezahlen das aber nur im Ausnahmefall.

Patienten und ihre Ärzte haben außerdem die Möglichkeit, an einer passenden klinischen Studie teilzunehmen, wenn es eine passende gibt. Dann erhalten sie die Medikamente umsonst. Allerdings müssen sie sich dann in einem der Krankenhäuser behandeln lassen, die an der Studie teilnehmen. Und sie erhalten eine Substanz, die noch erprobt wird, nicht abschliessend beurteilt werden kann. Das Risiko muss gegen den möglichen Vorteil abgewogen werden.

Die vielen neuen Waffen im Kampf gegen den Krebs sind sehr gezielt. Aber sie zielen immer darauf, etwas abzuschalten oder zu stören. Wir stehen im Moment da wie Techniker, die einen defekten Fernseher reparieren wollen, indem sie Steine darauf werfen. Die Steine werden kleiner und besser gezielt, aber sie bleiben ein grober Eingriff in eine sehr komplizierte Maschine.

Es ist nicht noch nicht möglich, einen defekten Schutzmechanismus zu reparieren.

P53 beispielsweise ist das wichtigste Schutzprotein der Zellen: es schaltet den Signalpfad zur Selbstzerstörung ein, sobald eine Zelle zu viele genetische Schäden angesammelt hat. Fast alle Krebszellen haben eine Mutation, die bewirkt, dass defektes p53 gebildet wird. Sonst wären es keine Krebszellen. Und obwohl wir die Struktur von gutem p53 genau kennen, und man heute prinzipiell auch Wege kennt, defekte Gene bei Patienten wiederherzustellen (Virusvektoren), gibt es doch keine Möglichkeit, es in allen Krebszellen – in jeder einzelnen Krebszelle – wiederherzustellen. Nicht dass man es nicht versucht hätte, aber die bisherigen ca. zwei Dutzend Tierversuchsreihen haben keinen Nutzen gezeigt.

Im Moment sind alle unsere pharmazeutischen Werkzeuge gegen aktive Onkogene gerichtet, und keines geeignet, ein defektes Suppressorgen wiederherzustellen.

Und leider sind alle bisher erschienenen Substanzen auch nur gegen einzelne Krebsarten wirksam und das nicht einmal bei allen Patienten. Wenn der individuelle Tumor über einen anderen Signalpfad angefeuert wird, nützt es nichts, den Ras-Pfad zu unterbrechen. Wenn ein Rezeptor nicht in allen Krebszellen krankhaft stark arbeitet, hilft es nicht, ihn abzuschalten. Im Gegenteil: wenn ein Teil der Tumorzellen gegen das Medikament unempfindlich ist, wird dieser Teil weiterwachsen, und nach kurzer Besserung hat sich eine neue, resistente Geschwulst herausgebildet, gefährlicher als vorher.

Überhaupt sind diese Eingriffe in die Signalpfade zwar geeignet, das Wachstum einer Zelle zu stoppen – aber damit ist die Zelle noch nicht abgetötet. Sobald das Medikament abgesetzt wird, würde sie sich erholen. Deshalb muss bisher jede neue Substanz mit einer konventionellen Chemotherapie kombiniert werden.

Zusammengefasst bieten Targeted drugs uns bisher zwar Möglichkeiten, einzelne Krebsarten besser zu behandeln als es früher möglich war. Aber es fehlt der entscheidende Durchbruch, es fehlen noch Werkzeuge, die die Handvoll Schalter unterbrechen, die in praktisch jedem untersuchten Tumor dauer-angeschaltet sind, bzw. die wichtigsten Suppressorgene wiederherstellen. Dieser Durchbruch wird aber kommen, und er wird vielleicht sogar bald kommen. Die Fachleute sind – was das angeht – im Moment sehr optimistisch.

Wenn Sie alle Beiträge gelesen haben, sind Sie nun auf dem tumorbiologischen Kenntnisstand des Jahres 2015. Ich hoffe aber sehr, dass diese Informationen – vor allem was die Behandlungsoptionen angeht – sehr schnell veralten werden! Im letzten Beitrag dieser Serie werde ich noch einige weiterführende Weblinks und Literatur für Betroffene und deren Angehörige auflisten.

Dr. Peter Köhler

Facharzt für Diagnostische Radiologie und Facharzt für Strahlentherapie