In der ersten Folge meiner sechsteiligen Serie zur Krebsbiologie hatte ich die Signalpfade, den Schaltplan der Krebszelle beschrieben. Heute geht es um die Störungen dieser Signale durch Schäden im genetischen Code. Es ist nämlich überhaupt nicht egal, wo und wie diese Schäden auftreten.

Mutationen

Wir haben in jeder Körperzelle DNA aus 3 Mrd. Basenpaaren. Allerdings sind das zu 95% sinnlose, zufällige Abschnitte. Nur etwa 150 Mio. sind echter genetischer Code = 21.000 Gene (ca. 7.500 BP pro Gen).

In allen Abschnitten – sinnlose und sinnvolle – treten pausenlos Mutationen auf: pro Stunde Sonnenlicht zum Beispiel 100.000 Basenschäden in jeder Hautzelle! Aber nicht alle Mutationen sind gleich gefährlich. Nach der verbreiteten Theorie sind für die Krebsentstehung vor allem Mutationen in teilungsbereiten Zellen wichtig, in den sogenannten Stammzellen oder deren unmittelbaren Nachkommen (Progenitorzellen). Diese Stammzellen liegen in der Regel geschützt, in der Haut beispielsweise 1-2 mm tief unter der Oberfläche, sodaß sie etwas vor der Ultraviolettstrahlung geschützt sind.

Die meisten Mutationen sind also zunächst harmlos.

Trotzdem gibt es noch mehr als genug Punktmutationen und größere Gendefekte in unseren Stammzellen. Es wird geschätzt, dass jeden Tag in unserem Körper 10.000 kritische ras-Punktmutationen entstehen. Dennoch werden die allermeisten dieser Zellen nicht entarten. Denn es gibt mehrere Sicherheitsvorkehrungen, die alle einzeln kaputtgehen müssen, damit schließlich eine ungeregelt wachsende, unsterbliche Krebszelle entsteht.

Vergleichbar einem Auto, bei dem das Gaspedal durchgedrückt festgeklebt ist, aber Kupplung und Handbremse es trotzdem auf der Stelle halten.

Hocheffiziente Reparatursysteme können 99.999% der Genfehler beheben. Von den verbleibenden Mutationen sorgen viele für kaputte lebensnotwendige Proteine, sodass  die betroffenen Zellen sofort absterben. Übrig bleibt ca. 1 gefährliche Mutation, alle fünfzehn Jahre.

Man weiß heute, dass 6-7 kritische Mutationen auf ganz verschiedenen Chromosomen notwendig sind, um genügend Wachstumsreize zu erzeugen (Onkogene) und gleichzeitig genug Sicherheitsmechanismen (Suppressorgene) auszuschalten.

Wenn man die Genome einer großen Anzahl von Tumoren sequenziert, findet man immer wieder dieselben wenigen Driver-Mutationen, wie etwa ein beschädigtes ras-Gen. Daneben tauchen zahllosen wechselnde sogenannte Passenger-Mutationen auf, die zur Entartung nichts beigetragen haben, nur Ausdruck der genetischen Instabilität der funktionsgestörten Krebszellen sind.

Beispiel Darmkrebs:

  1. 5q21 = APC = Supressorgen, genauer: Rezeptor für Chemotaxin, dass die Wanderung der Kryptenzellen auf die Zottenspitze verursacht. → Zelle bleibt in der Krypte und wird deshalb nicht nach ein paar Tagen abgestoßen, Mutationen nehmen zu, Genom wird instabil, Zeit bis zur Entartung verkürzt sich
  2. 1p13 = K-ras = Wachstumsrezeptorkaskade daueraktiviert, d.h. WR sich nicht mehr erforderlich
  3. 13q14 = Rb Supressorgen, hyperphosphorylisiertes pRb, blockiert Transkriptase nicht mehr  → Eintritt in die S-Phase, Zyklusuhr läuft ohne Pause
  4. 17p13 = P53. Apoptosesystem wird abgeschaltet
  5. 5p15 = hTERT-Überexpression = Untereinheit der Telomerase = Alterung/Seneszenz ausgeschaltet
  6. MHC-Moleküle auf der Zelloberfläche werden seltener oder verformt → Immunabwehr durch Killerzellen und Makrophagen lässt nach

Die Mutationen sind teilweise rezessiv,  jedoch kommt es oft zum Verlust oder Deaktivierung des Schwesterchromosoms, weswegen eine einzelne Mutation bereits ausreichen kann, um den Schaden zu verursachen.

Diese Sequenz kann im Darm mikroskopisch nachvollzogen werden: Hyperplasie – Dysplasie – Adenom – Karzinom.

Statistisch kommt so eine Driver-Mutation als einzelnes Zufallsereignis ca. alle 15 Lebensjahre einmal vor. bis zur vollständigen Krebszelle würde es also mindestens 90 Jahre dauern. Leider beschleunigt sich der Prozeß, weil die zunehmend veränderte Zelle ihre Reparaturkapazität verliert und dann sehr schnell weitere Genfehler anhäuft. Man spricht von der genetischen Instabilität; sie zeigt sich oft in völlig deformierten und fragmentierten Chromosomen.

Im dritten Beitrag lernen wir die Umwelt-Karzinogene kennen und auch krebsfördernde Umstände, die bei gesunder Lebensweise vermeidbar wären: Gene, Pfade, Moleküle III: Umwelteinflüsse.

Dr. Peter Köhler

Facharzt für Diagnostische Radiologie und Facharzt für Strahlentherapie